Ein Überblick über klinische Studien und den Prozess der Entwicklung neuer Wirkstoffe

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe ist das Kernthema in der pharmazeutischen Industrie. Damit soll sichergestellt werden, dass ein Medikament oder ein Medizinprodukt bereits vor der Marktzulassung beim Einsatz am Menschen für den vorgesehenen Zweck sicher und wirksam ist. Zulassungsbehörden wie das Bundesinstitut für Arzneimittel in Deutschland fordern vor einer Marktzulassung für ein Medikament, für ein medizinisches Verfahren oder für ein Medizinprodukt, dass klinische Studien am Menschen durchgeführt und erfolgreich abgeschlossen werden. Die gesetzliche Grundlage für die Zulassung von Wirkstoffen, Medizinprodukten oder -verfahren bildet in Deutschland das Arzneimittelgesetz (AMG).

Am häufigsten werden klinische Studien mit neuen Wirkstoffen durchgeführt. Klinische Studien befassen sich aber auch mit neuen Medizinprodukten, wie zum Beispiel Geräte zur Überwachung des Blutzuckers, mit neuen Diagnoseverfahren und sogar mit der Entwicklung neuer Einsatzmöglichkeiten für herkömmliche Arzneimittel. Als Beispiel kann hier Aspirin genannt werden. Zunächst wurde es als Analgetikum zugelassen und dann aufgrund klinischer Studien später auch zur Behandlung und Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen sowie von Schlaganfällen und Herzinfarkten.

Bei den meisten Studien wird ein Arzneimittel zur Behandlung einer spezifischen Erkrankung getestet, deshalb spricht man auch von Behandlungsstudien. Es gibt aber auch genetische Studien. Hierbei wird die Beziehung zwischen Genen und Krankheiten untersucht, mit dem Ziel, individuelle Behandlungsmöglichkeiten basierend auf dem jeweiligen genetischen Muster zu entwickeln. Bei den epidemiologischen Studien wird versucht, Muster und Ursachen von Krankheiten innerhalb von spezifischen Personengruppen zu identifizieren. Bei Beobachtungsstudien geht es um den Vergleich der Probanden mit einer Kontrollgruppe.

Pharmakogenetische, pharmakodynamische und pharmakogenome Tests werden entweder im Rahmen größerer Studien oder auch einzeln durchgeführt. Mit den pharmakogenetischen Tests wird untersucht, wie der Körper auf ein spezifisches Arzneimittel nach dessen Verabreichung reagiert. Mithilfe der pharmakologischen Tests wird untersucht, wie sich die Arzneimittel auf den Körper auswirken. In der Pharmakogenom-Forschung geht es um die Auswirkung genetischer Abweichungen. Ziel dieser Studien ist die Entwicklung optimierter Behandlungsoptionen mit einer maximalen Wirksamkeit und mit minimierten Nebenwirkungen.

Klinische Studien dauern meist viele Jahre und kosten sehr viel Geld. Für einen neuen Wirkstoff, der gerade im Labor synthetisiert wurde, werden Millionen Euro investiert und seine Entwicklung dauert bis zu fünfzehn Jahre und manchmal sogar noch länger. Hinzu kommen auch die Kosten für Entwicklungsprogramme, die gescheitert sind und/oder nicht beendet wurden. Der Großteil des Budgets für die Medikamentenentwicklung wird für klinische Tests ausgegeben.

Trotz dieser Millionen von Euro, die in klinische Studien investiert werden, gibt es keine Garantie dafür, dass jedes Arzneimittel letztendlich auch die Marktzulassung erhält. Für viele Wirkstoffe wird der Entwicklungsprozess aufgenommen, viele scheitern aber im Laufe der verschiedenen Phasen. So schafft mehr als die Hälfte der Wirkstoffe in einer Studie der Phase II nicht den Sprung in die nächste Phase. Zusätzlich dazu gibt es für etwa 23% der Wirkstoffe in der Zulassungsphase keine Marktzulassung. Deshalb fällt auch die gesamte Erfolgsrate mit nur ca. 11% sehr niedrig aus.

„Die Entwicklung eines Wirkstoffs wird in sogenannte klinische Phasen unterteilt. Diese Unterteilung geht auf den Code of Federal Regulations der US-amerikanischen Behörde FDA zurück. Die Genehmigung für eine Studie der nächsthöheren Phase wird von der entsprechenden Aufsichtsbehörde üblicherweise nur dann erteilt, wenn die vorangegangene Studienphase mit Erfolg abgeschlossen wurde.“
Wie schon die Zahlen zu Dauer und Kosten zeigen, ist der gesamte Entwicklungsprozess für einen Wirkstoff sehr umfangreich und komplex. Der Ablauf der Entwicklung neuer Wirkstoffe ist dabei schrittweise aufgebaut. Hier erhöht sich in jeder Phase die Anzahl der Probanden sowie auch die Wahrscheinlichkeit, dass es bei mehr Probanden zu Nebenwirkungen, Verletzungen oder Problemen kommt oder diese keinen Nutzen aus dem getesteten Wirkstoff ziehen können. Die Entwicklung eines Wirkstoffs kann (vom Pharmazieunternehmen oder von den Zulassungsbehörden) jederzeit beendet werden, wenn sich im Verlauf der Studie zeigt, dass die vorgesehene Wirkweise des Wirkstoffs ausbleibt oder wenn sich dieser als nicht sicher erweist.

In der präklinischen Phase sammeln die Wissenschaftler so viele Grundinformationen über eine Krankheit wie möglich, um die zugrundeliegenden Ursachen und möglichen Behandlungsoptionen besser auswerten zu können. Anhand von Tierversuchen werden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit neuer Wirkstoffe getestet, bevor mit Tests am Menschen fortgefahren wird.

In der nächsten Phase steht die Entwicklung des Wirkstoffs im Vordergrund sowie dessen Verträglichkeit und Sicherheit. Nach den Tierversuchen finden nun die ersten Tests mit Freiwilligen statt. Diese Phase I kann bis zu sechs Jahre dauern. Hierbei werden zwischen 5.000 bis 10.000 Komponenten getestet. Die gewonnenen Erkenntnisse sind der Ausgangspunkt für die Entwicklung des Wirkstoffs und für die Darreichungsform, mit welcher aus dem Wirkstoff das eigentliche Medikament wird.

In der Phase II geht es um die Überprüfung des Therapiekonzepts (Proof of Concept, Phase IIa) und um die Findung der geeigneten Therapiedosis (Dose Finding, Phase IIb). Dabei sollten positive Effekte der Therapie zu beobachten sein. Der Wirkstoffkandidat wird nun das erste Mal an Patienten, die an der Zielerkrankung erkrankt sind, getestet. Im Vordergrund stehen dabei Wirksamkeit, Verträglichkeit und Dosisfindung. Sie dauert mehrere Monate.

Wenn ein Medikament erfolgreich die ersten beiden Phasen durchlaufen hat, ist die Phase III der nächste Schritt. Diese klinische Studienphase wird normalerweise mit zwischen 200 und 10000 Personen durchgeführt und sie dauert mehrere Monate bis Jahre. Es wird festgestellt, ob ein Medikament sowohl sicher als auch effektiv ist. Zusätzlich dazu werden Nebenwirkungen, die aus einer langfristigen Anwendung des Medikaments resultieren, während dieser Phase überwacht. Wenn ein Medikament die Phase III erreicht, werden für die Studienpopulation in der Regel im Voraus Einschluss- und Ausschlusskriterien festgelegt. Anhand dieser medizinischen Kriterien wird festgestellt, wer an der klinischen Studie teilnehmen kann und wer nicht. Bis zum Abschluss von Phase III vergehen meist mehrere Jahre. Bei Studien der Phase III stehen der signifikante Wirkungsnachweis und die Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten im Vordergrund. Um die Signifikanz nachweisen zu können, sind größere Patientenzahlen erforderlich. Es werden hier mitunter mehrere tausend Patienten einbezogen.

Nach positivem Abschluss der Phase III erlangt das Medikament nach der Antragstellung bei der Behörde die Zulassung. Daher werden diese Studien auch als „Pivotal Studies“ bezeichnet. Untersuchungen mit zugelassenen Arzneimitteln bei einer noch nicht zugelassenen Indikation oder mit bekannten Wirkstoffen in einer neuen Darreichungsform oder neue Kombinationen zählen auch zu den Prüfungen der Phase III.

Studien der Phase IV sind im Allgemeinen Studien, die nach der Marktzulassung für die weitere Risiko-Nutzen-Abschätzung an einem größeren Patientenkollektiv und/oder an speziellen Patientengruppen zur Bestimmung des therapeutischen Stellenwertes unter Praxisbedingungen durchgeführt werden. Sie sind der letzte Schritt im Prozess der Medikamentenentwicklung. Auch Studien der Phase IV können mehrere Jahre bis zu ihrem Abschluss dauern und die Anzahl der Patienten, die daran teilnehmen, beläuft sich mitunter auf mehrere 100.000. Mit diesen Studien sollen weitere Informationen über das Medikament in alltäglichen Lebenssituationen sowie über seltene Nebenwirkungen gewonnen werden. Während dieser Phase können zusätzlich dazu auch spezielle und Risikopopulationen, wie zum Beispiel Schwangere oder Kinder, geprüft werden.

 

Referenzen

  • Wikipedia
  • flexikon.doccheck.com/de
  • Klinische Studien: Regelwerke, Strukturen, Dokumente, Daten; Wilhelm Gaus, Dagmar Chase; 2. Auflage; DVDM; 2007
  • An Overview of Clinical Trials and the Drug Discovery Process, Carmen Cross, Caduceus-Newsletter

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